A Ozark Air Lines iniciou as operações em 1950, ligando inicialmente St. Louis a Chicago e outras cidades do Midwest norte-americano.

Com sede em St. Louis, tinha como principal base o Aeroporto Internacional Lambert-St. Louis, desenvolvendo progressivamente uma extensa rede regional.

Operava voos regulares sobretudo no centro e norte dos Estados Unidos, expandindo posteriormente para outras regiões do país.

A sua frota incluiu Douglas DC-3, Fairchild F-27, Fairchild FH-227 e McDonnell Douglas DC-9, além dos MD-82 nos seus últimos anos.

Em 1986, a Ozark Air Lines foi adquirida pela Trans World Airlines (TWA), sendo integrada nas suas operações.